ACE2 w COVID-19: Czy to przyjaciel czy wróg?

Naukowcy badający COVID-19 napotykają obecnie wiele problemów, próbując znaleźć odpowiedź na pytanie, dlaczego u niektórych pacjentów występują poważniejsze objawy, podczas gdy inni pozostają bezobjawowymi nosicielami. Jednym z elementów tej układanki jest rola enzymu konwertującego angiotensynę 2 (ACE2), głównego partnera wiążącego się z powierzchnią komórki dla wirusa SARS-CoV-2, która nie została jeszcze w pełni wyjaśniona.

Co robi ACE2?

ACE2 odgrywa istotną rolę w układzie renina-angiotensyna (RAS), który reguluje objętość krwi, opór naczyniowy, rzut serca i ciśnienie tętnicze. Renina, wydzielana przez nerki, bierze udział w wytwarzaniu angiotensyny II (AngII). Po związaniu z receptorem angiotensyny II typu 1 (AT1R) AngII wywołuje skurcz naczyń, proliferację komórek, stan zapalny i stres oksydacyjny. AngII może jednak również wiązać się z receptorem angiotensyny II typu 2 (AT2R), co wywołuje przeciwstawne efekty.¹

ACE2, metalopeptydaza cynkowa podobna do ACE, jest zdolna do hydrolizy AngII, tworząc Ang(1-7). Neutralizuje to sygnalizację AngII na dwa sposoby: zmniejsza poziom AngII i zwiększa poziom Ang(1-7), wywołując odpowiedź wazodylatacyjną, przeciwwłóknieniową i przeciwzapalną.^1,2 Po związaniu się ACE2 z AngII, ACE2 jest albo inaktywowana przez endocytozę indukowaną przez AT1R, co uniemożliwia jej przekształcenie AngII w Ang1-7, albo aktywowana przez AT2R, gdzie może przekształcić AngII w Ang1-7^.3

Poza rolą w RAS, jej aktywność ma drugorzędne znaczenie w płucach, ponieważ reguluje sygnalizację receptora bradykininy 1 poprzez hamowanie des-Arg9-bradykininy, zmniejszając w ten sposób rozszerzenie naczyń krwionośnych i ich przepuszczalność. ACE ulega również ekspresji w enterocytach w jelitach, gdzie może regulować homeostazę aminokwasów, wytwarzanie peptydów przeciwdrobnoustrojowych, lokalną odporność wrodzoną i ekologię drobnoustrojów.^4,5

Choć większość badaczy koncentruje się na roli ACE2 w układzie sercowo-naczyniowym, występuje ona w wielu różnych tkankach i typach komórek w całym organizmie^:2

• Komórki nabłonka pęcherzyków płucnych (typu II) i naczynia płucne
• Komórki nabłonka ząbkowego i rzęskowego w górnych drogach oddechowych
• Kardiofibroblasty, kardiomiocyty, komórki śródbłonka, perycyty i komórki tłuszczowe nasierdzia w sercu
• komórki śródbłonka kłębuszków nerkowych, podocyty i komórki śródbłonka kanalików proksymalnych w nerkach
• komórki nabłonka pigmentowego, komórki pręcikowe i czopkowe oraz komórki glejowe w oczach
• Neurony i komórki glejowe ośrodkowego układu nerwowego6.

ACE2 jako wróg

Wiadomo już, że SARS-CoV-2 wykorzystuje ACE2 do wnikania do komórek, opierając się na TMPRSS2 w celu primingu wirusowego białka spike. Białko spike rozpoznaje i wiąże się z ACE2, umożliwiając mu związanie się z błoną plazmatyczną gospodarza i połączenie się z nią.⁷

Niektórzy sugerują, że wysoki poziom ACE2 jest skorelowany z ciężkością choroby i zakaźnością ze względu na jego rolę jako głównego punktu wejścia wirusa. Hipoteza ta skłoniła kilka grup do zmierzenia względnego poziomu ekspresji ACE2 w różnych kohortach, w tym u osób młodszych i starszych, ponieważ choroba częściej dotyka osoby w wieku 70 lat i starsze, a rzadko dzieci.

Bunyavanich i wsp. próbowali ostatnio ustalić, dlaczego dzieci nie są tak dotknięte chorobą jak starsi dorośli, mierząc poziom ACE2 w nosie. W tym celu pobrali próbki nabłonka nosa od pacjentów w Mount Sinai Hospital Center w Nowym Jorku w latach 2015-2018. Następnie zmierzyli poziomy mRNA ACE2 i pogrupowali dane na podstawie wieku, wykazując, że poziomy były niższe u dzieci w wieku poniżej 10 lat w porównaniu z dorosłymi.⁸

W dokładniejszej analizie Smith i wsp. przyjrzeli się dymowi papierosowemu, czynnikowi ryzyka cięższego przebiegu COVID-19. Wstępnie sugerują oni, że poziom ACE2 nie ulega większym wahaniom w zależności od płci i wieku. Jednakże, jeśli chodzi o palenie, u zwierząt wykorzystanych w badaniu stwierdzono 80% wzrost poziomu ACE2 w płucach, a w badanych kohortach ludzkich stwierdzono, że próbki pobrane od palaczy wykazywały o około 30% do 55% większą ekspresję ACE2 w porównaniu z próbkami pobranymi od osób niepalących.⁹

W swojej pracy Smith wskazuje, że wzrost ekspresji ACE2 jest prawdopodobnie spowodowany ekspansją komórek zwojowych, które mogą wydzielać śluz w celu ochrony dróg oddechowych, oraz że odpowiedź ta występuje w innych chorobach układu oddechowego, takich jak przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP) i podczas infekcji wirusowych poprzez sygnalizację zapalną.⁹

Wreszcie, w niedawno opublikowanej pracy Hou i wsp. stwierdzili, że poziomy zarówno infekcyjności, jak i ekspresji ACE2 tworzą gradient w różnych komórkach wyściełających drogi oddechowe, od nosa po płuca. Na podstawie tej obserwacji autorzy spekulują, że nos stanowi główny punkt wejścia wirusa, co może wzmocnić hipotezę Bunyavanicha, że niski poziom ACE2 w nosie zapewnia odporność na zakażenie.¹⁰

ACE2 jako przyjaciel

Chociaż dwa wyżej wymienione badania wydają się korelować zwiększoną ekspresję ACE2 z ciężkością choroby, nie dają one pełnego obrazu sytuacji. Wiele osób zwróciło uwagę na to, że ochronna rola ACE2 w płucach może być w przypadku COVID-19 mieczem obosiecznym: ułatwia ona wnikanie wirusa, ale zwiększenie jej funkcji może zapobiec wystąpieniu ciężkiej choroby.

Ponieważ ACE2 jest odpowiedzialny za regulację poziomu AngII, wysunięto hipotezę, że zwiększone wiązanie wirusa powoduje wyczerpanie receptora, co prowadzi do zwiększonego poziomu AngII, który może zaostrzyć objawy, prawdopodobnie poprzez wywołanie ekspresji cytokin, takich jak IL-6 i TNFα.^11,12 W niektórych małych badaniach wykazano już związek z tym zjawiskiem, ponieważ u pacjentów z ciężkimi objawami COVID-19 stwierdzono wysokie stężenie AngII w osoczu, co korelowało z wysoką wiremią i ciężkim uszkodzeniem płuc.¹¹

Jest również mało prawdopodobne, że wysoki poziom ACE2 jest jedynym czynnikiem powodującym ciężkość choroby, ponieważ niektóre choroby związane z gorszymi wynikami, takie jak nadciśnienie tętnicze, są również związane ze zwiększonym poziomem AngII oraz niską ekspresją i aktywnością ACE2, szczególnie w adipocytach (komórkach tłuszczowych). Podobna tendencja może występować w komórkach śródbłonka, gdzie po wniknięciu wirusa SARS-CoV-2, ACE2 traci zdolność zapobiegania zakrzepicy.⁴ W takich przypadkach niski poziom ACE2 prawdopodobnie nie chroniłby przed infekcją wirusową ze względu na wysokie powinowactwo SARS-CoV-2 do ACE2^.12

Ze względu na możliwe szkodliwe skutki zwiększonej sygnalizacji AngII, w kilku trwających badaniach klinicznych ustala się, czy leczenie inhibitorami ACE lub blokerami receptora AngII (ARB) może wpłynąć na rokowanie u pacjentów z COVID-19 (NCT04318301, NCT04318418). Istnieją również dwa badania oceniające działanie losartanu, niepeptydowego antagonisty receptora AngII, u pacjentów z COVID-19, hospitalizowanych (NCT04312009) lub leczonych ambulatoryjnie (NCT04311177).¹³

Rozpuszczalna ACE2 w COVID-19?

Przy każdej okazji omawiania ACE2 należy wspomnieć, że ACE2 może zostać rozszczepiona w procesie zwanym "zrzucaniem ektodomeny", w wyniku czego powstaje rozpuszczalna ACE2, którą można wykryć we krwi.¹³ W tym przypadku niektórzy uważają, że większa ilość rozpuszczalnej ACE2 prowadziłaby do gorszego rokowania u pacjentów z COVID-19, powodując zmniejszenie ilości ACE2 związanej z błoną komórkową i znosząc jej zdolność do regulacji AngII. Tego typu scenariusz, z wysokim stężeniem ACE2 w osoczu, występuje zarówno w zaawansowanej niewydolności serca, jak i w ostrym uszkodzeniu płuc, a być może także w COVID-19.¹³

Dlaczego ACE2 jest tak ważny w COVID-19?

Zrozumienie roli, jaką ACE2 odgrywa w COVID-19, ma kluczowe znaczenie nie tylko dla opracowywania leków, ale także dla pacjentów, których zdrowie zależy od leków, takich jak ARBs. W czasie pandemii lekarze muszą podejmować pochopne decyzje, które mogą mieć wpływ na wyniki leczenia pacjenta, a uzyskanie pełnego obrazu dynamiki receptora i sygnalizacji ACE2 będzie kluczowe dla podejmowania decyzji opartych na faktach.

LabTAG firmy GA International jest wiodącym producentem wysokiej jakości specjalistycznych etykietoraz dostawcą rozwiązań identyfikacyjnych stosowanych w laboratoriach badawczych i medycznych, a także w placówkach służby zdrowia.

Referencje:

1. Sharma N, Anders HJ, Gaikwad AB. Fiend and friend in the renin angiotensin system: An insight on acute kidney injury. Biomed Pharmacother. 2019;110:764-774.
2. Gheblawi M, Wang K, Viveiros A, et al. Angiotensin-Converting Enzyme 2: SARS-CoV-2 Receptor and Regulator of the Renin-Angiotensin System. Circ Res. 2020;126:1456-1474.
3. Deshotels MR, Xia H, Sriramula S, Lazartigues E, Filipeanu CM. Angiotensin II mediates angiotensin converting enzyme type 2 internalization and degradation through angiotensin II type I receptor-dependent mechanism. Hypertension. 2014;64(6):1368-1375.
4. Bourgonje A, Abdulle A, Timens W, et al. Angiotensin-converting enzyme-2 (ACE2), SARS-CoV-2 and Pathophysiology of Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). J Pathol. 2020.
5. Sodhi CP, Wohlford-Lenane C, Yamaguchi Y, et al. Attenuation of pulmonary ACE2 activity impairment inactivation of des-arg9 bradykinin/BKB1R axis and facilitates LPS-induced neutrophil infiltration. Am J Physiol - Lung Cell Mol Physiol. 2018;314(1):L17-L31.
6. Xia H, Lazartigues E. Angiotensin-converting enzyme 2 in the brain: Properties and future directions. J Neurochem. 2008;107(6):1482-1494.
7. Hoffmann M, Kleine-Weber H, Schroeder S, et al. SARS-CoV-2 Cell Entry Depends on ACE2 and TMPRSS2 and Is Blocked by a Clinically Proven Protease Inhibitor. Cell. 2020:1-19.
8. Bunyavanich S, Do A, Vincencio A. Nasal Gene Expression of Angiotensin-Converting Enzyme 2 in Children and Adults. JAMA. 2020.
9. Smith J, Sausville E, Girish V, et al. Cigarette smoke exposure and inflammatory signaling increase the expression of the SARS-CoV-2 receptor ACE2 in the respiratory tract. Dev Cell. 2020;S1534-5807(20):30401-30409.
10. Hou Y, Okuda K, Edwards C, et al. SARS-CoV-2 Reverse Genetics Reveals a Variable Infection Gradient in the Respiratory Tract. Cell. 2020.
11. Vaduganathan M, Vardeny O, Michel T, McMurray J, Pfeffer M, SD S. Renin-Angiotensin-Aldosterone System Inhibitors in Patients with Covid-1. N Engl J Med. 2020;382:1653-1659.
12. Verdecchia P, Cavallini C, Spanevello A, Angeli F. The pivotal link between ACE2 deficiency and SARS-CoV-2 infection. Eur J Intern Med. 2020.
13. Brojakowska A, Narula J, Shimony R, Bander J. Clinical Implications of SARS-Cov2 Interaction with Renin Angiotensin System. J Am Coll Cardiol. 2020;S0735-1097(20):35001-35004.